包裝是為醫(yī)療器械提供無(wú)菌屏障,，保證醫(yī)療器械不被污染,，減少醫(yī)療相關(guān)性感染（Healthcare-Associated Infectiouns,，HAIs）的關(guān)鍵，是終產(chǎn)品安全有效的重要保障[1,2],。產(chǎn)品包裝一旦被破壞，如在運(yùn)輸過(guò)程中的振動(dòng),、擠壓,、沖擊,、跌落、壓力變化,、溫度變化等因素影響導(dǎo)致包裝破損,，則意味著環(huán)境微生物以各種方式侵染包裝內(nèi)產(chǎn)品，產(chǎn)品不再無(wú)菌,。包裝字跡不清,、漏氣、磨損,、互相粘連,、撕破等也屬于包裝失效，包裝失效對(duì)于醫(yī)療器械而言,，直接或者間接作用于人體后會(huì)帶來(lái)感染風(fēng)險(xiǎn),，常常包裝失效表現(xiàn)極其細(xì)小但危害巨大[3]。美國(guó)FDA和中國(guó)在產(chǎn)品召回事件中包裝質(zhì)量相關(guān)問(wèn)題分別占50%和10%,，我國(guó)由于醫(yī)療器械引起的感染占全部感染的2/3[1],。

　　至今，僅《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[4] 對(duì)包裝選擇評(píng)價(jià)提供了參考,。境外包裝問(wèn)題帶來(lái)的不良事件引起重視,，近幾年國(guó)外相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)均有更新，國(guó)內(nèi)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)也隨之進(jìn)行了更新,。目前尚未制定相應(yīng)的注冊(cè)審評(píng)規(guī)范文件,，但在提交的注冊(cè)資料中，包裝研究資料含模擬運(yùn)輸條件下包裝驗(yàn)證資料是有明確要求的,，在質(zhì)量管理體系核查中也占據(jù)重要部分,。

　　我國(guó)藥品和醫(yī)療器械包裝研究院針對(duì)無(wú)菌醫(yī)療器械包裝材料、設(shè)計(jì),、性能測(cè)試方法,、確認(rèn)過(guò)程以及標(biāo)準(zhǔn)體系進(jìn)行了研討后更新，本篇對(duì)其進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹,。

　　一,、包裝標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)介

　　無(wú)源非植入耗材包括一次性輸液器、輸血器,、麻醉呼吸管路,、注射針、注射器,、醫(yī)用敷料,、婦科和中醫(yī)手術(shù)用器械、一次性導(dǎo)管（如導(dǎo)尿管、引流管等）,、體外循環(huán)器具和管路等,，其包裝形式多種多樣。按包裝形式可分為塑料袋,、紙塑袋,、紙質(zhì)袋、鋁塑袋,、吸塑盒類(lèi),、泡罩類(lèi)等[5]；按包裝材料可分為紙（YY/T0698.2[6],、YY/T0698.3[7],、YY/T0698.6[8]、YY/T0698.7[9]）,、聚烯烴非織造布,、塑料膜（YBB 00132002-2015[10]）、玻璃等,；按滅菌方式可分為環(huán)氧乙烷,、濕熱蒸汽、輻射,、等離子,、甲醛等。

　　無(wú)菌醫(yī)療器械包裝的選擇需要考慮的因素很多,，如包裝系統(tǒng)與產(chǎn)品的適應(yīng)性,、包裝系統(tǒng)與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開(kāi)啟）的適應(yīng)性等[11]。

　　無(wú)菌醫(yī)療器械包裝相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)種類(lèi)繁多,，主要包含通用標(biāo)準(zhǔn)（GB/T19633系列和YY/T1759）,、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)（YY/T0698系列）和方法標(biāo)準(zhǔn)（YY/T0681系列、YY/T 1432 和YY/T 1433）,，簡(jiǎn)要介紹如下,。

　　1.無(wú)源非植入醫(yī)療器械包裝相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或依據(jù)與國(guó)際接軌程度不一

　　GB/T 19633.1[12] 是對(duì)材料、醫(yī)療器械,、包裝系統(tǒng)設(shè)計(jì)以及滅菌方法的通用要求,，可供材料供應(yīng)商、預(yù)成形無(wú)菌屏障系統(tǒng)供應(yīng)商,、器械制造商和醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用,。“密封”質(zhì)量對(duì)無(wú)菌屏障系統(tǒng)的完整性至關(guān)重要（GB/T19633.2）[13],，YY/T0698《*終滅菌醫(yī)療器械包裝材料》系列標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)象是在市場(chǎng)上流通的包裝材料和預(yù)成形無(wú)菌屏障系統(tǒng)。YY/T 0681無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法系列標(biāo)準(zhǔn)適用對(duì)象涵蓋包裝材料,、無(wú)菌屏障系統(tǒng),、包裝系統(tǒng),。這些試驗(yàn)方法有些適用于包裝的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)階段，有些可作為生產(chǎn)監(jiān)控手段,。特定試驗(yàn)方法的選擇應(yīng)基于其被包裝器械的特征及其測(cè)試目的,。產(chǎn)品特征包括質(zhì)量或重量、外形尺寸和產(chǎn)品組成等,；測(cè)試目的包括包裝設(shè)計(jì),、常規(guī)質(zhì)量控制等。有些試驗(yàn)方法并沒(méi)有給出接受準(zhǔn)則,，這需要包裝生產(chǎn)商和醫(yī)療器械制造商視情況聯(lián)合確定,。

　　直接接觸醫(yī)療器械的包裝也應(yīng)符合《中國(guó)藥典》（2020 年版）中規(guī)定：“應(yīng)無(wú)毒、潔凈,，應(yīng)不發(fā)生化學(xué)反應(yīng),，并不得影響內(nèi)容藥品的質(zhì)量?！盰Y/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)預(yù)期直接接觸人體,、進(jìn)入人體液體的產(chǎn)品適用，必要時(shí)按標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行了生物學(xué)評(píng)價(jià),。

　　無(wú)源非植入耗材包裝的選擇應(yīng)視產(chǎn)品情況而定,，結(jié)合有效期、滅菌方式,、運(yùn)輸方式綜合評(píng)價(jià)[14-16],。

　　包裝材料的微生物屏障特性對(duì)保持包裝的完整性和產(chǎn)品的安全性至關(guān)重要。包裝材料分為不透氣性材料和透氣性材料兩大類(lèi),。GB/T 19633.1附錄C給出了不透氣型材料的不透過(guò)性測(cè)試方法,。無(wú)菌醫(yī)療器械包裝評(píng)價(jià)建議參考YY/T1759-2020[17] 中表1 來(lái)進(jìn)行，常用的特衛(wèi)強(qiáng)與托盤(pán)組合的包裝參考YY/T 1759-2020《醫(yī)療器械軟性初包裝設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)指南》[17],。

　　2.審評(píng)尺度和注冊(cè)申報(bào)資料的要求

　　審評(píng)尺度和注冊(cè)申報(bào)資料要求需要細(xì)化,，如模擬運(yùn)輸條件下包裝研究資料準(zhǔn)備建議參考YY/T0681.15-2019[18]、YY/T0681.16-2019[19],、ASTM D4169-16[20],。根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行項(xiàng)目對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，一般需至少包含人工搬運(yùn),、堆碼,、振動(dòng)、耐壓,、跌落,、沖擊驗(yàn)證項(xiàng)目[14,21]。內(nèi)部因素和外部因素均可不同程度地影響無(wú)源非植入耗材包裝強(qiáng)度，當(dāng)進(jìn)行模擬運(yùn)輸試驗(yàn)驗(yàn)證時(shí)可能導(dǎo)致無(wú)菌屏障系統(tǒng)被破壞,。注冊(cè)申請(qǐng)人宜盡可能將各因素進(jìn)行有效控制,，使其對(duì)無(wú)源非植入耗材包裝無(wú)菌屏障系統(tǒng)造成的影響降至*低。注冊(cè)申請(qǐng)人宜根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況查表確定相應(yīng)參數(shù),，如產(chǎn)品重量,、形狀不同采用的驗(yàn)證方法也不同，特定尺寸的包裝類(lèi)型對(duì)應(yīng)的橋沖擊試驗(yàn),。運(yùn)載堆碼應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際情況選擇計(jì)算公式,，給出推導(dǎo)過(guò)程和結(jié)果。

　　3.包裝進(jìn)貨依據(jù)和選擇不清

　　包裝進(jìn)貨依據(jù)和選擇不清,，如透析紙的孔徑,、暴破強(qiáng)度選擇參考（EN868-4）等[23]。透析紙不同孔徑對(duì)應(yīng)的透過(guò)時(shí)=間,、內(nèi)撕裂抗力,、爆破強(qiáng)度不同[24]。

　　4.包裝審評(píng)項(xiàng)目不全

　　申報(bào)資料中常見(jiàn)問(wèn)題包括包裝審評(píng)項(xiàng)目不全,，需要根據(jù)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)中的方法和公式進(jìn)行計(jì)算和測(cè)試,。包裝驗(yàn)證試驗(yàn)測(cè)試項(xiàng)目?jī)H需評(píng)估包裝的相關(guān)性能，需至少包括包裝完整性,、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能,，即無(wú)菌狀態(tài)/ 微生物限度要求的保持[33]。測(cè)試包裝完整性方法參考YY/T0681.4[25],、YY/T0681.5[26],、YY/T0681.11[27] 等；包裝強(qiáng)度測(cè)試參考YY/T0681.2[28],、無(wú)約束包裝抗內(nèi)壓破壞參考YY/T0681.3[29],，微生物屏障測(cè)試參考YY/T0681.10[30]、濕性和干性微生物屏障試驗(yàn)參考YY/T0681.14[31],、氣溶膠過(guò)濾法微生物屏障試驗(yàn)參考YY/T0681.17[32] 等,。

　　二、審評(píng)關(guān)注點(diǎn)及常見(jiàn)問(wèn)題舉例

　　審評(píng)中常關(guān)注包裝的原材料是否符合醫(yī)用級(jí)標(biāo)準(zhǔn),，包裝與滅菌方式的適應(yīng)性（滅菌后出現(xiàn)變形,、粘連、有毒物質(zhì)遷移等）,、包裝在效期末的穩(wěn)定性（開(kāi)裂,、標(biāo)識(shí)不清、無(wú)菌屏障破壞）,，模擬運(yùn)輸條件下包裝驗(yàn)證是否缺項(xiàng)或者計(jì)算公式有誤[33,34],。

　　1.包裝確認(rèn)報(bào)告常見(jiàn)問(wèn)題舉例

　　常見(jiàn)問(wèn)題為報(bào)告內(nèi)容不全,，如：①初包裝材質(zhì)和封口方式不清；②無(wú)初包裝性能測(cè)試,，如包裝完整性等,；③無(wú)過(guò)程確認(rèn)資料；④初包裝有效期驗(yàn)證（YY/T 0681.1-2018 或ASTM F1980）報(bào)告不全,；⑤模擬運(yùn)輸條件下包裝評(píng)價(jià)項(xiàng)目不全，如有特殊情況應(yīng)說(shuō)明原因和參照的標(biāo)準(zhǔn)或者依據(jù)[33],。

　　2.包裝確認(rèn)常見(jiàn)問(wèn)題舉例

　　調(diào)研發(fā)現(xiàn),，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)對(duì)于包裝的選擇和包裝驗(yàn)證項(xiàng)目不清楚，表示很迷茫[2],。包裝確認(rèn)常見(jiàn)問(wèn)題如：①全密封包裝采用EO 滅菌,；②包裝加速老化環(huán)境溫度選擇存在問(wèn)題；③包裝確認(rèn)檢測(cè)方法錯(cuò)誤[35],。

　　3.注冊(cè)核查常見(jiàn)問(wèn)題舉例[36]

　　無(wú)源非植入醫(yī)療器械包裝材料生產(chǎn)加工環(huán)境需要符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》,，一般情況下環(huán)境潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)在不低于三十萬(wàn)級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)生產(chǎn)。

　　4.其他常見(jiàn)問(wèn)題舉例

　　如遇到藥械組合,、進(jìn)口包裝改進(jìn)須有相應(yīng)方案以符合國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn),。對(duì)于藥械組合包裝，如血液透析粉的藥包材應(yīng)符合YYB00092002-2015[10]和YY/T1494[37],，對(duì)包材的化學(xué)性能和機(jī)械性能,、苯及苯溶出物均有限定。進(jìn)口包裝須符合國(guó)內(nèi)包裝標(biāo)準(zhǔn)要求,，確實(shí)不能夠進(jìn)行拆分的建議仍可放在一個(gè)初包裝內(nèi)注冊(cè)上市,。對(duì)于微粒要求不一致的醫(yī)療器械在同一組合包內(nèi)的產(chǎn)品需進(jìn)行分隔包裝，如麻醉包內(nèi)的消毒刷和導(dǎo)管等,。

　　三,、監(jiān)管對(duì)策的思考

　　對(duì)于無(wú)菌非植入醫(yī)療器械包裝的注冊(cè)監(jiān)管中應(yīng)堅(jiān)持統(tǒng)一審評(píng)尺度、細(xì)化相關(guān)要求,、制定審評(píng)要點(diǎn)和相應(yīng)指導(dǎo)原則,。在對(duì)現(xiàn)有法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)充分了解的情況下，結(jié)合審評(píng)經(jīng)驗(yàn)常見(jiàn)問(wèn)題和不足之處,，征求行業(yè)內(nèi)各界專(zhuān)家意見(jiàn),，統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，促進(jìn)產(chǎn)品包裝質(zhì)量提升,、提高申報(bào)注冊(cè)資料的專(zhuān)業(yè)水平,，趨利避害、共同做好注冊(cè)審評(píng)審批工作,，降低包裝質(zhì)量問(wèn)題引起的臨床不良事件發(fā)生率,，推動(dòng)無(wú)源非植入耗材包裝注冊(cè)審評(píng)審批工作穩(wěn)步前進(jìn),。

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